(da “bollettino informazione dei farmaci n. 5 2008, bimestrale dell’ AIFA – Ministero della Salute)
http://www.agenziafarmaco.it/allegati/inserto_bif5_2007.pdf
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Riassunto
Background. Il vomito è un evento comune in età pediatrica determinato da molte condizioni, le più frequenti delle quali, la gastroenterite acuta e il reflusso gastroesofageo fisiologico, non richiedono necessariamente un trattamento farmacologico. Ciononostante i farmaci contro il vomito sono largamente prescritti dai pediatri italiani. Attraverso la Rete Nazionale di Farmacovigilanza sono pervenute diverse segnalazioni di reazioni avverse a farmaci antiemetici nei bambini, in particolare a domperidone e metoclopramide. Il gruppo di esperti sui farmaci pediatrici istituito presso l’AIFA ha approfondito l’argomento effettuando una revisione dei dati di efficacia e sicurezza dei farmaci antivomito nei bambini.
Obiettivi. Lo scopo di questa revisione è stato quello di analizzare le cause del vomito nei bambini e le terapie farmacologiche utilizzate. Sono state valutate le evidenze di efficacia e sicurezza presenti in letteratura per i farmaci utilizzati nel trattamento della gastroenterite acuta e del reflusso gastroesofageo al fine di fornire raccomandazioni per la pratica clinica.
Metodi. È stata effettuata una revisione della letteratura per valutare l’efficacia dei farmaci utilizzati, valutando il razionale del problema, le evidenze e le implicazioni nella pratica clinica. Per la valutazione del profilo di sicurezza sono stati analizzati i dati post-marketing.
Risultati. Le evidenze riguardo l’efficacia della metoclopramide e domperidone nella terapia del vomito da gastroenterite e reflusso gastroesofageo nei bambini sono poche e scarsamente documentate da clinical trials, mentre il rischio di reazioni avverse ai farmaci antivomito è conosciuto e ben documentato. I pediatri dovrebbero valutare attentamente il profilo rischio-beneficio in ciascun paziente prima dell’inizio della terapia con farmaci antiemetici, in modo tale da evitare ai bambini esposizioni a farmaci non necessarie.
Inquadramento del problema
Il vomito è un evento comune in età pediatrica ed è causato da diverse condizioni che determinano una “stimolazione” del centro del vomito situato a livello della sostanza reticolare. Il vomito nel bambino può essere acuto ed in questi casi, la maggioranza, è dovuto ad una infezione gastrointestinale, ma anche ad altre cause, come quelle chirurgiche. Nel lattante è una condizione che può avere una ricorrenza giornaliera e si identifica con il RGE. Entrambe le situazioni sono benigne ed hanno una evoluzione favorevole. Le del trattamento e i discutibili benefici. I farmaci disponibili per il trattamento del vomito appartengono a diverse classi, hanno diversi meccanismi di azione e sono disponibili in diverse formulazioni (tabella I). Alcuni di questi non hanno una formale autorizzazione per l’uso nel bambino e sono gravati da potenziali effetti collaterali, a volte severi. Il caso della metoclopramide, controindicata in Italia al di sotto dei 16 anni per l’evidenza di gravi reazioni di tipo extra-piramidale5, derivanti da segnalazioni spontanee e da studi di sorveglianza di tipo caso-controllo, è a riguardo emblematico. A fronte di un dubbio beneficio del trattamento farmacologico del vomito nelle condizioni comuni descritte, nella pratica clinica l’utilizzo è molto diffuso, in particolare l’utilizzo della classe dei farmaci antagonisti dei recettori della dopamina (domperidone in particolare, ma anche metoclopramide).
Questo si evince sia dai dati di prescrizione, sia dalle attitudini dichiarate dai pediatri in studi ad hoc. Una recente indagine, condotta in Italia attraverso la distribuzione ai pediatri di un questionario strutturato per determinare il tasso di prescrizione di farmaci antiemetici in corso di gastroenterite acuta, evidenzia che il 79% di coloro che hanno risposto prescrive tali farmaci con preferenza per il domperidone seguito dalla metoclopramide. I dati di prescrizione della banca dati ARNO, riferiti al 2002 (anno precedente alla riclassificazione dei farmaci procinetici in classe di rimborsabilità C), hanno evidenziato che tra i farmaci della classe dei gastrointestinali vi è stata una prevalenza assoluta di prescrizione di procinetici (il domperidone ne costituiva da solo oltre l’80%) e la prescrizione era prevalente al di sotto dell’anno di vita. Ne deriva che gran parte delle prescrizioni di farmaci gastrointestinali era indirizzata a lattanti con sintomatologia riferita al RGE, in modo direttamente proporzionale al ben noto vertiginoso aumento di questa diagnosi in lattanti con sintomi quali rigurgito, “coliche”, irritabilità. Gli obiettivi della seguente revisione sono quelli di definire le evidenze a sostegno di un utilizzo dei farmaci antiemetici nelle due condizioni cliniche in cui sono maggiormente utilizzati: il vomito acuto in corso di gastroenterite e il RGE, con riferimento in quest’ultimo caso all’utilizzo del domperidone e della metoclopramide. Il bilancio tra i potenziali benefici del trattamento ed i rischi in età pediatrica e adolescenziale è stato valutato tenendo in considerazione gli eventi avversi segnalati negli studi clinici controllati (RCT), la segnalazione spontanea degli eventi avversi alla RNF e la revisione dei casi di reazioni avverse segnalati in letteratura, associati in modo particolare all’uso del domperidone nei pazienti < 17 anni.
L’efficacia dei farmaci antivomito in corso di gastroenteriteIl razionale
La gastroenterite acuta è la principale causa di vomito acuto nei bambini al di sotto dei 3 anni e rappresenta una delle principali cause di accesso in Pronto Soccorso e di ricovero ospedaliero. Il vomito si associa spesso alla diarrea e negli Stati Uniti oltre 200.000 bambini al di sotto dei 5 anni richiedono in un anno un trattamento per la reidratazione dovuta alla gastroenterite. In Italia le patologie “esofagite, gastroenterite e miscellanea malattie apparato digerente” (Diagnosis Related Group – DRG 184 età minore 18 anni) risultano essere la principale causa di ricovero ospedaliero in età pediatrica, come confermato da una recente indagine condotta sulle dimissioni pediatriche della Regione Lombardia. Il trattamento della gastroenterite si basa sul presidio fondamentale della reidratazione che, nella stragrande maggioranza dei casi, è possibile eseguire per via orale. Documenti di riferimento redatti e pubblicati da parte di società scientifiche o di gruppi di esperti, non raccomandano i farmaci antiemetici nei bambini piccoli nei casi di gastroenterite a causa dei potenziali effetti collaterali e i dubbi benefici. L’obiettivo del trattamento farmacologico sintomatico per il vomito dovrebbe rispondere ad alcuni quesiti clinici che possono essere così riassunti:
a) gli antiemetici sono in grado di aumentare la percentuale di bambini che non vomitano a breve distanza dalla loro somministrazione?;
b) è possibile favorire in questo modo la reidratazione orale?;
c) è possibile, di conseguenza, ridurre la percentuale dei bambini che richiedono l’ospedalizzazione o che fanno ricorso di nuovo ai servizi sanitari?
Un’altra misura di esito, difficile da valutare, è quella del benessere del bambino (e della famiglia) che potrebbe migliorare dalla riduzione del senso di nausea e del numero di episodi di vomito.
Il domperidone e la metoclopramide nel trattamento del reflusso gastroesofageoIl razionale
Per RGE ( reflusso gastroesofageo)si intende il passaggio involontario, ripetuto nel tempo, del contenuto gastrico in esofago. Si è soliti distinguere:
a) un RGE semplice o funzionale che è un fenomeno fisiologico-maturativo che interessa i lattanti nei primi mesi di vita e che è destinato a risolversi entro il primo anno di età;
b) la malattia da reflusso (MRGE) essenzialmente legata agli effetti del reflusso, a volte presente anche senza rigurgiti che persiste nel tempo e a volte si manifesta entro il secondo anno di vita;
c) il RGE secondario da cause meccanico/ostruttive, cause infettive, malattie metaboliche (rare e con sintomi e segni associati) o da intolleranza alle proteine del latte vaccino.
Il RGE semplice è il segno più banale dell’esistenza di una situazione di imperfetta continenza dello sfintere esofageo inferiore e interessa dal 20% al 67% dei lattanti. Il rigurgito “in sé” non è segno di “patologia” e, in altre parole, se rimane un segno isolato, non obbliga ad iniziare un iter diagnostico-terapeutico. In letteratura esiste molta confusione sui criteri clinici e di diagnostica strumentale che distinguono una condizione di RGE semplice da quella della MRGE. Ne deriva che mancano precise stime di prevalenza della MRGE e che le attitudini terapeutiche dei pediatri nella gestione dei casi di reflusso risultano essere molto eterogenee e non conformi alle raccomandazioni che sono state pubblicate nel 2001 dall’European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrituion (ESPGAN), che non basate su un grading di evidenza della forza delle raccomandazioni riportate. Il trattamento del RGE semplice si basa nella stragrande maggioranza dei casi su procedure di osservazione clinica del bambino e sulla rassicurazione dei genitori. Nei casi di sospetto fondato di una MRGE le opzioni prevedono o una conferma diagnostica con indagini strumentali (PH-metria, manometria, endoscopia), che tuttavia in alcuni casi correlano poco con i sintomi del reflusso o sono poco predittivi della risposta al trattamento, o un trattamento empirico con farmaci di provata efficacia con l’obiettivo di valutare la risposta clinica nell’arco di 2-4 settimane. Le misure farmacologiche prevedono l’utilizzo dell’alginato, dei farmaci procinetici (il domperidone, la metoclopramide) e dei farmaci antiacidi (anti H2, inibitori di pompa, IPP). Per quanto riguarda i procinetici, la cisapride sino al 2000 (anno del suo ritiro dal commercio) era comunemente utilizzata nel trattamento del RGE, sebbene la metanalisi della Cochrane avesse dimostrato che vi erano poche evidenze a supporto dell’efficacia del farmaco. Con il ritiro dal commercio della cisapride, il domperidone, in particolare, ma anche la metoclopramide sono largamente utilizzati per il trattamento del RGE. L’obiettivo della terapia farmacologica della MRGE dovrebbe rispondere a determinati quesiti clinici che possono essere così riassunti: il trattamentoè in grado di:
a) migliorare la sintomatologia clinica indicativa di RGE e le complicanze (vomito, pianto, irritabilità, episodi di apparent lifethreateningevents –ALTE–, anemizzazione)?;
b) modificareil peso?;
c) modificare gli episodi di reflusso che sono stati valutati come patologici con la PH-metria o manometria?;
d) modificare i segni endoscopici di esofagite da reflusso (grado di esofagite, anche istologica)?Le evidenze
Sono state pubblicate due revisioni sistematiche che hanno valutato l’efficacia del domperidone e della metoclopramide verso placebo nel trattamento del RGE. I 4 RCT che hanno valutato l’efficacia del domperidone hanno incluso una popolazione di bambini che risulta essere molto eterogenea per età (da 1 mese a 11 anni), durata del trattamento e misure di outcome valutate. Queste sono poco rispondenti a quelle che abbiamo considerato come rilevanti in merito ai quesiti clinici sull’efficacia della terapia farmacologica. I due studi pubblicati nel 1979 riportano una generica efficacia del trattamento nella riduzione del sintomo ‘vomito’ valutata, in entrambi i lavori, a solo due settimane dall’inizio della terapia. I RCT di Bines e Carraccio, pubblicati agli inizi degli anni ‘90, non dimostrano chiaramente l’efficacia del solo domperidone rispetto al placebo nel miglioramento del reflusso, che è stato valutato con una misurazione dei sintomi clinici e dell’indice di reflusso o con il solo indice di reflusso alla PH-metria. Non sono riportati eventi avversi associati al trattamento, ma va considerato il numero limitato di bambini reclutati e la breve durata del trattamento. La revisione conclude che ci sono evidenze molto limitate a sostegno dell’efficacia del domperidone nel ridurre i sintomi del reflusso semplice e della MRGE. Per quanto riguarda la metoclopramide, la revisione della Cochrane ha considerato sette RCT verso placebo nel trattamento del RGE nei bambini al di sotto dei 2 anni di età. Anche in questo caso gli studi risultano essere molto eterogenei per modalità del trattamento e misure di outcome considerate. In 3 studi il periodo di osservazione è inferiore a 7 giorni di terapia. La metà degli studi dimostrerebbe l’efficacia del farmaco nel migliorare l’indice di reflusso e la sintomatologia, mentre gli altri RCT non evidenziano alcun beneficio rispetto al placebo. Gli effetti collaterali riportati sono più frequenti nel gruppo trattato con metoclopramide rispetto al placebo, con una differenza di rischio del 26% (95% IC: dal 0,2% al 53%). Anche per la metoclopramide i risultati dei RCT pubblicati non forniscono adeguate risposte in merito alla efficacia del farmaco nel migliorare i sintomi indicativi di vera malattia da reflusso.
Gli eventi avversi associati all’uso dei farmaci antiemetici
Nella RNF sono state inserite segnalazioni di sospette reazioni avverse insorte in bambini a seguito della somministrazione di farmaci antiemetici in particolare domperidone e metoclopramide. Nelle tabelle IV e V vengono sintetizzati i casi di sospette reazioni avverse gravi insorte tra gennaio 2001 e settembre 2007 a seguito della somministrazione rispettivamente di domperidone e metoclopramide. Nessuna segnalazione pediatrica è invece pervenuta per ondasetron e granisetron, forse anche a causa del loro uso limitato e prevalentemente specialistico. Per il domperidone emerge un quadro di uso inappropriato con esposizione a sovradosaggio nei bambini piccoli. Per la metoclopramide si può notare nel corso degli anni un innalzamento dell’età dei bambini esposti, ma anche in questo caso si evidenzia un uso inappropriato, in primo luogo perché il farmaco continua ad essere somministrato a bambini pur essendo controindicato fino a 16 anni, in secondo luogo perché i soggetti esposti al trattamento proprio per l’età più avanzata non rappresentano le popolazioni valutate nei pochi e limitati studi clinici condotti per valutare l’efficacia del farmaco. Oltre ai dati della RNF, i risultati dello studio multicentrico “Sicurezza dei farmaci in pediatria”, coordinato dall’Istituto Superiore di Sanità per identificare eventi avversi a farmaci e vaccini che richiedono il ricovero tramite pronto soccorso, mostrano un profilo di reazioni neurologiche a seguito della somministrazione di metoclopramide o domperidone simile a quello originato dalle segnalazioni spontanee. Nelle tabelle VI e VII vengono sintetizzate le caratteristiche dei bambini con reazioni neurologiche che hanno assunto rispettivamente metoclopramide e domperidone (domperidone, i dati non sono stati ancora pubblicati). I risultati riportati confermano quanto noto i letteratura in merito ai rischi di eventi avversi neurologici nei casi di trattamento in particolare con la metoclopramide ma anche con il domperidone soprattutto nei casi di un uso non conforme alla posologia consigliata. Questo si verifica nel caso del domperidone per l’uso della formulazione in supposte. Considerati l’età dei pazienti a cui si riferiscono le segnalazioni (6 delle 11 segnalazioni riguardano bambini con età inferiore ai due anni), il quantitativo di domperidone presente nella confezione di supposte per bambini autorizzata in Italia (30 mg) e la posologia prevista nel RCP, emerge un ricorrente uso inappropriato, con esposizione dei bambini a sovradosaggio del farmaco. La posologia riportata nel RCP per la formulazione in supposte fa riferimento al peso del bambino e viene indicato: 1 supposta da 30 mg 2 volte al giorno per un bambino con peso superiore a 15 Kg. Al riguardo va ricordato che tale peso si raggiunge intorno ai 2 anni, pertanto i casi segnalati in bambini di pochi mesi dimostrano un uso sovradosato ed inappropriato del domperidone.
Implicazioni e raccomandazioni
Il vomito è un evento comune in età pediatrica determinato da molte condizioni, le più frequenti delle quali, la gastroenterite acuta ed il RGE fisiologico, non richiedono necessariamente un trattamento farmacologico. Le evidenze disponibili documenterebbero, nei casi di vomito in corso di gastroenterite, l’efficacia per molecole di più recente registrazione (ondansetron), ma con ristrette indicazioni autorizzate per i bambini e con modalità d’uso più adatte ad una gestione ospedaliera del farmaco. Per quanto riguarda il domperidone e la metoclopramide, le evidenze sono deboli e confuse dalle condizioni di utilizzo e dall’eterogeneità delle popolazioni studiate. A fronte di un loro beneficio molto dubbio i dati di sorveglianza post-marketing hanno confermato i potenziali rischi di insorgenza di reazioni avverse nei bambini. L’andamento dei consumi sembrerebbe confermare la tendenza a trattare comunque farmacologicamente il vomito. Vale la pena di ricordare che ogni terapia farmacologica espone i pazienti al rischio di effetti indesiderati, ma nel caso di un trattamento inappropriato tale esposizione è ingiustificata oltre che inutile in caso di situazioni autolimitantisi. In conclusione la scelta dell’intervento da effettuare nel caso di un bambino che vomita deriva dalla risultante di due valutazioni: da un lato le condizioni cliniche del bambino con inquadramento delle cause, in altri termini la diagnosi, e dall’altro la valutazione delle diverse risorse disponibili per far fronte al problema cominciando dalle soluzioni più semplici quali la reidratazione nel caso del vomito acuto. La scelta di usare un farmaco antiemetico dipende dalla valutazione del rapporto beneficio-rischio nel singolo bambino ed anche quando si opti per una terapia farmacologica, ciò deve avvenire tenendo conto delle modalità d’uso autorizzate per le singole molecole e dei rischi connessi al trattamento.
| Tabella VI – Caratteristiche dei bambini che hanno assunto metoclopramide con reazioni neurologiche (periodo 2004-2006) [studio ISS “Sicurezza dei farmaci in pediatria” | ||||||||
| reazione | data ricovero | sesso | età (anni) | peso (kg) | dose | durata d’uso (giorni) | altri farmaci | indicazioni |
| Sintomi extrapiramidali | 09/02/2004 | f | 7 | 25 | 1/2 fiala | 1 | – | Vomito |
| Perdita di coscienza di durata imprecisata, vomito, vertigine Budesonide, ed offuscamento del visus | 15/03/2004 | f | 13 | 50 | 15 ml | 4 | Budesonide, salbutamolo | Vomito |
| Sintomi extrapiramidali | 10/04/2004 | m | 12 | 45 | 30 mg | 2 | Vomito | |
| Sintomi extrapiramidali | 30/05/2004 | f | 14 | 53 | 2-3 cp die | 1 | celecoxib | cefalea |
| Sintomi extrapiramidali | 22/07/2004 | f | 9 | 30 | 1 fiala | 1 | Vomito | |
| Sintomi extrapiramidali | 10/02/2005 | m | 9 | 32 | 1 fiala | 1 | Vomito | |
| Sintomi extrapiramidali | 27/06/2005 | f | 8 | 26 | 1 fiala | 1 | Vomito | |
| Sintomi extrapiramidali | 04/08/2005 | m | 3 | 16 | 1/2 fiala | 1 | Vomito | |
| Sintomi extrapiramidali | 21/02/2006 | m | 3 | 14,5 | 1/3 fiala | 1 | Vaccino esavalente, domperidone, potassio citrato+sodio citrato+complesso vitaminico | Vomito |
| Sintomi extrapiramidali | 14/04/2006 | f | 8 | – | 1 misurino | 2 | acido niflumico | non specifica |
| Sintomi extrapiramidali | 19/11/2006 | f | 3 mesi | 6 | 5 gtt/2 | 2 | dispepsia |
| Tabella VII – Caratteristiche dei bambini che hanno assunto domperidone con reazioni neurologiche (periodo 2000-2006)[studio ISS “Sicurezza dei farmaci in pediatria – dati non pubblicati”]. | ||||||||
| reazione | data ricovero | sesso | età (anni) | peso (kg) | dose | durata d’uso (giorni) | altri farmaci | indicazioni |
| Sintomi extrapiramidali | 09/02/2004 | f | 7 | 25 | 1/2 fiala | 1 | – | vomito |
| Perdita di coscienza di durata imprecisata, vomito, vertigine ed offuscamento del visus | 15/03/2004 | f | 13 | 50 | 15 ml | 4 | Budesonide, salbutamolo | vomito |
| Sintomi extrapiramidali | 10/04/2004 | m | 12 | 45 | 30 mg | 2 | – | vomito |
| Neuropatia periferica | 29/01/2002 | f | 7 | 30 | 5 ml | 3 | Ketoprofene | vomito |
| Sintomi extrapiramidali | 10/11/2001 | m | 12 | 11 | 3/4 supp da 60 mg | 1 | Metamizolo, paracetamolo | vomito |
| Crisi convulsiva | 08/04/2003 | f | 21 mesi | 5,8 | 5 ml | 2 | Paracetamolo | vomito |
| Crisi convulsiva | 15/12/2003 | f | 2 mesi | 7,7 | 1,25 x 5 | 4 | Ferromaltoso | vomito |
| Crisi convulsiva | 26/11/2000 | f | 6 mesi | 9,2 | 20 ml | 21 | Vaccino polio,difterite, pertosse, meningite e tetano, beclometasone, betametasone, ranitidina | RGE |
| Crisi convulsiva | 17/12/2001 | m | 10 mesi | 17,5 | 9 cc | 6 | ranitidina, paracetamolo, complesso vitaminico | RGE |
| Crisi convulsiva | 09/11/2000 | m | 34 mesi | 5,9 | 2 | 1 | paracetamilo | procinetico |
| Crisi convulsiva | 26/12/2000 | f | 3 mesi | 5,8 | 1+5 cc | 1 | betametasone, argento vitellinato, efedrina cloridrato, argento proteinato | procinetico |
| Crisi convulsiva | 10/01/2001 | m | 3 mesi | 29 | 3 ml | ranitidina | RGE | |
| Sindrome cerebellare | 04/03/2002 | m | 5 | 12,5 | 1 supp | 1 | vaccino subtilico, potassio citrato, sodio citrato, complesso vitaminico | vomito |
| Crisi convulsiva | 27/02/2003 | f | 24 mesi | 11 | 150 mg | 2 | vomito | |
| Crisi convulsiva | 06/02/2003 | m | 24 mesi | 9 | 2 supp | 1 | cimetropio, paracetamolo | nausea |
| Sintomi extrapiramidali | 13/04/2003 | m | 9 mesi | 14 | np | 3 | vomito | |
| Crisi convulsiva | 04/11/2003 | m | 25 mesi | 42,5 | 10 ml | 8 | paracetamolo | febbre |
| Cefalea | 14/10/2003 | f | 8 | – | – | 1 | nausea, vomito | |
| Sincope e collasso. | 26/06/2003 | f | 4 | 58,5 | – | 8 | ceftriaxone | vomito |
| Sintomi extrapiramidali | 14/07/2004 | f | 11 | 9 | 1 supp 30 mg | 1 | paracetamolo | vomito |
| Crisi convulsiva | 03/02/2004 | f | 0 mesi | 8,1 | 2 supp da 30 mg | 4 | vaccino meningococco, paracetamolo, codeina fosfato+caffeina+paracetamolo, potassio citarto+sodio citarto+complesso vitaminico | vomito |
| Perdita temporanea della coscienza | 04/10/2005 | f | 7 mesi | 14,5 | 1 cucchiaino | 63 | RGE | |
| Sintomi extrapiramidali | 21/02/2006 | m | 3 | 8,5 | 2 supp | 1 | vaccino esavalente, metoclopramide, potassio citrato+sodio citrato+complesso vitaminico | – |
| Neuropatia periferica | 06/03/2006 | m | 8 mesi | 7,2 | – | 5 | paracetamolo, vaccino subtilico, diosmectite | – |
| Crisi convulsiva | 01/10/2006 | m | 4 mesi | 1,5 ml | 62 | vaccino esavalente, pneumococco, ranitidina | RGE |